Вступ
У фармацевтичному сенсі чиста кімната – це приміщення, яке відповідає асептичним вимогам GMP. Через суворі вимоги щодо модернізації виробничих технологій до виробничого середовища, лабораторну чисту кімнату також називають «охоронцем високоякісного виробництва».
1. Що таке чиста кімната
Чиста кімната, також відома як безпилова кімната, зазвичай використовується в рамках професійного промислового виробництва або наукових досліджень, включаючи виробництво фармацевтичних препаратів, інтегральних схем, CRT, LCD, OLED та мікро-LED дисплеїв тощо.
Чисте приміщення спроектоване для підтримки надзвичайно низького рівня частинок, таких як пил, організми, що переносяться повітрям, або випаровані частинки. Зокрема, чисте приміщення має контрольований рівень забруднення, який визначається кількістю частинок на кубічний метр при певному розмірі частинок.
Чиста кімната також може стосуватися будь-якого простору, в якому вжито заходів для зменшення забруднення частинками та контролю інших параметрів навколишнього середовища, таких як температура, вологість і тиск. У фармацевтичному сенсі чиста кімната – це кімната, яка відповідає вимогам специфікацій GMP, визначених в асептичних специфікаціях GMP. Це поєднання інженерного проектування, виробництва, обробки та операційного контролю (стратегії контролю), необхідних для перетворення звичайної кімнати на чисту. Чисті кімнати використовуються в багатьох галузях промисловості, де дрібні частинки можуть негативно впливати на виробничий процес.
Чисті кімнати різняться за розміром та складністю і широко використовуються в таких галузях, як виробництво напівпровідників, фармацевтика, біотехнології, медичне обладнання та науки про життя, а також у критично важливих процесах виробництва, поширених в аерокосмічній, оптичній, військовій галузях та Міністерстві енергетики.
2. Розробка чистих приміщень
Сучасну чисту кімнату винайшов американський фізик Вілліс Вітфілд. Вітфілд, як співробітник Національних лабораторій Сандії, розробив оригінальний дизайн чистої кімнати в 1966 році. До винаходу Вітфілда ранні чисті кімнати часто стикалися з проблемами, пов'язаними з частинками, та непередбачуваним потоком повітря.
Вітфілд спроектував чисту кімнату з постійним і суворо фільтрованим повітряним потоком для підтримки чистоти простору. Більшість виробничих потужностей інтегральних схем у Кремнієвій долині були побудовані трьома компаніями: MicroAire, PureAire та Key Plastics. Вони виробляли ламінарні установки, рукавичні бокси, чисті кімнати та повітряні душі, а також хімічні резервуари та робочі столи для "мокрого процесу" будівництва інтегральних схем. Ці три компанії також були піонерами у використанні тефлону для пневматичних пістолетів, хімічних насосів, скруберів, водяних пістолетів та іншого обладнання, необхідного для виробництва інтегральних схем. Вільям (Білл) К. МакЕлрой-молодший обіймав посади керівника інженерії, керівника креслярської кімнати, відділу контролю якості та дизайнера в цих трьох компаніях, а його розробки додали 45 оригінальних патентів до технології того часу.
3. Принципи потоку повітря в чистих приміщеннях
Чисті приміщення контролюють частинки, що потрапляють у повітря, за допомогою фільтрів HEPA або ULPA, використовуючи принципи ламінарного (односторонній потік) або турбулентного (турбулентний, неодносторонній потік) повітряного потоку.
Ламінарні або односторонні системи потоку повітря направляють фільтроване повітря постійним потоком вниз або горизонтально до фільтрів, розташованих на стіні біля підлоги чистої кімнати, або рециркулюють через підняті перфоровані панелі підлоги.
Системи ламінарного потоку повітря зазвичай використовуються на понад 80% стелі чистих приміщень для підтримки постійного повітря. Нержавіюча сталь або інші матеріали, що не просипаються, використовуються для виготовлення фільтрів та витяжок ламінарного потоку повітря, щоб запобігти потраплянню зайвих частинок у повітря. Турбулентний або неодноспрямований потік повітря використовує ламінарні витяжки та фільтри з неспецифічною швидкістю, щоб підтримувати повітря в чистих приміщеннях у постійному русі, хоча й не в одному напрямку.
Грубе повітря намагається захопити частинки, які можуть бути в повітрі, та перемістити їх на підлогу, де вони потрапляють у фільтр і залишають чисту кімнату. У деяких місцях також додаються векторні чисті кімнати: повітря подається у верхніх кутах кімнати, використовуються віялоподібні HEPA-фільтри, а також можна використовувати звичайні HEPA-фільтри з віялоподібними випускними отворами для повітря. Випускні отвори для рециркуляції повітря встановлюються в нижній частині іншого боку. Співвідношення висоти до довжини кімнати зазвичай становить від 0,5 до 1. Цей тип чистої кімнати також може досягти чистоти 5 класу (клас 100).
Чисті приміщення потребують багато повітря та зазвичай мають контрольовану температуру та вологість. Щоб зменшити витрати на зміну температури або вологості навколишнього середовища, близько 80% повітря рециркулює (якщо дозволяють характеристики виробу), і рециркулююче повітря спочатку фільтрується для видалення забруднень твердими частинками, підтримуючи при цьому відповідну температуру та вологість, перш ніж проходити через чисте приміщення.
Частинки (забруднювачі) в повітрі або витають у повітрі. Більшість частинок у повітрі повільно осідають, і швидкість осідання залежить від їх розміру. Добре спроектована система обробки повітря повинна подавати свіже та рециркулююче фільтроване чисте повітря разом до чистого приміщення та разом виносити частинки з чистого приміщення. Залежно від режиму роботи, повітря, що забирається з приміщення, зазвичай рециркулює через систему обробки повітря, де фільтри видаляють частинки.
Якщо процес, сировина або продукти містять багато вологи, шкідливих парів або газів, це повітря не може рециркулювати назад у приміщення. Це повітря зазвичай викидається в атмосферу, а потім 100% свіже повітря всмоктується в систему чистого приміщення та обробляється перед потраплянням у чисте приміщення.
Кількість повітря, що надходить до чистого приміщення, суворо контролюється, а також кількість повітря, що виводиться, також суворо контролюється. Більшість чистих приміщень працюють під тиском, що досягається шляхом входу до чистого приміщення з більшою подачею повітря, ніж повітря, що виводиться з чистого приміщення. Вищий тиск може призвести до витоку повітря з-під дверей або через неминучі крихітні щілини чи зазори в будь-якому чистому приміщенні. Ключем до гарного проектування чистого приміщення є правильне розташування отворів для впуску (припливу) та випуску (витяжки) повітря.
Під час планування чистого приміщення пріоритетним має бути розташування припливних та витяжних (поворотних) решіток. Впускні (стельові) та повертаючі решітки (на нижньому рівні) повинні бути розташовані на протилежних сторонах чистого приміщення. Якщо оператора потрібно захистити від продукту, потік повітря повинен бути спрямований від оператора. Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) та ЄС мають дуже суворі рекомендації та обмеження щодо мікробного забруднення, а також можна використовувати пленуми між повітрооброблювачем та фільтрувальним блоком вентилятора, а також липкі килимки. Для стерильних приміщень, які потребують повітря класу А, потік повітря здійснюється зверху вниз і є односпрямованим або ламінарним, що гарантує, що повітря не буде забруднене до контакту з продуктом.
4. Забруднення чистої кімнати
Найбільшу загрозу забрудненню чистих приміщень становлять самі користувачі. У медичній та фармацевтичній промисловості контроль мікроорганізмів є дуже важливим, особливо тих, які можуть виділятися зі шкіри та осідати в потоці повітря. Вивчення мікробної флори чистих приміщень має велике значення для мікробіологів та персоналу з контролю якості для оцінки змінних тенденцій, особливо для скринінгу стійких до ліків штамів та дослідження методів очищення та дезінфекції. Типова флора чистих приміщень в основному пов'язана зі шкірою людини, а також будуть присутні мікроорганізми з інших джерел, таких як навколишнє середовище та вода, але в менших кількостях. До поширених бактеріальних родів належать Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium та Bacillus, а до грибкових родів - Aspergillus та Penicillium.
Існує три основні аспекти підтримки чистоти в чистій кімнаті.
(1). Внутрішня поверхня чистої кімнати та її внутрішнє обладнання
Принцип полягає в тому, що вибір матеріалів є важливим, а щоденне очищення та дезінфекція ще важливіші. Щоб відповідати вимогам GMP та досягти специфікацій чистоти, всі поверхні чистої кімнати повинні бути гладкими та герметичними, не забруднювати себе, тобто не мати пилу чи сміття, бути стійкими до корозії, легко очищатися, інакше це створить середовище для розмноження мікробів, а поверхня повинна бути міцною та довговічною, не тріскатися, не ламатися чи не вм'ятися. Існує безліч матеріалів на вибір, включаючи дорогі панелі dagad, скло тощо. Найкращим та найкрасивішим вибором є скло. Регулярне очищення та дезінфекцію слід проводити відповідно до вимог чистих кімнат на всіх рівнях. Частота може бути після кожної операції, кілька разів на день, щодня, кожні кілька днів, раз на тиждень тощо. Рекомендується очищати та дезінфікувати операційний стіл після кожної операції, підлогу дезінфікувати щодня, стіни дезінфікувати щотижня, а простір щомісяця відповідно до рівня чистої кімнати та встановлених стандартів і специфікацій, а також слід вести облік.
(2). Контроль повітря в чистій кімнаті
Загалом, необхідно вибрати відповідний дизайн чистої кімнати, проводити регулярне технічне обслуговування та щоденний моніторинг. Особливу увагу слід приділяти моніторингу плаваючих бактерій у фармацевтичних чистих кімнатах. Плаваючі бактерії в просторі витягуються за допомогою плаваючого пробовідбірника бактерій, щоб витягти певний об'єм повітря з простору. Потік повітря проходить через контактну чашку, заповнену спеціальним середовищем для культивування. Контактна чашка захоплює мікроорганізми, а потім чашку поміщають в інкубатор для підрахунку кількості колоній та розрахунку кількості мікроорганізмів у просторі. Мікроорганізми в ламінарному шарі також необхідно виявляти за допомогою відповідного плаваючого пробовідбірника бактерій у ламінарному шарі. Принцип роботи подібний до принципу відбору проб у просторі, за винятком того, що точка відбору проб повинна бути розміщена в ламінарному шарі. Якщо у стерильній кімнаті потрібне стиснене повітря, також необхідно провести мікробне тестування стисненого повітря. Використовуючи відповідний детектор стисненого повітря, тиск стисненого повітря необхідно відрегулювати до відповідного діапазону, щоб запобігти руйнуванню мікроорганізмів та середовища для культивування.
(3). Вимоги до персоналу в чистих приміщеннях
Персонал, який працює в чистих приміщеннях, повинен регулярно проходити навчання з теорії контролю забруднення. Вони входять і виходять з чистого приміщення через шлюзи, повітряні душі та/або роздягальні, і повинні носити спеціально розроблений одяг для покриття шкіри та природних забруднювачів на тілі. Залежно від класифікації або функції чистого приміщення, одяг персоналу може потребувати лише простого захисту, такого як лабораторні халати та капюшони, або він може бути повністю закритим і не оголювати шкіру. Одяг для чистих приміщень використовується для запобігання вивільненню частинок та/або мікроорганізмів з тіла користувача та забрудненню навколишнього середовища.
Одяг для чистих приміщень сам по собі не повинен виділяти частинки або волокна, щоб запобігти забрудненню навколишнього середовища. Такий тип забруднення персоналу може знизити продуктивність продукції в напівпровідниковій та фармацевтичній промисловості, а також призвести до перехресного зараження між медичним персоналом та пацієнтами, наприклад, у сфері охорони здоров'я. Захисне спорядження для чистих приміщень включає захисний одяг, чоботи, взуття, фартухи, чохли для бороди, круглі капелюхи, маски, робочий одяг/лабораторні халати, халати, рукавички та напальчники, нарукавники, а також бахіли для взуття та чобіт. Тип одягу для чистих приміщень, що використовується, повинен відповідати категорії чистого приміщення та продукції. Для чистих приміщень низького рівня може знадобитися спеціальне взуття з абсолютно гладкою підошвою, яка не буде стояти на пилу чи бруді. Однак з міркувань безпеки підошви взуття не повинні створювати небезпеку ковзання. Для входу до чистого приміщення зазвичай потрібен одяг для чистих приміщень. Для чистого приміщення класу 10 000 можна використовувати прості лабораторні халати, чохли для голови та бахіли. Для чистого приміщення класу 100 потрібні повнотільні хустки, захисний одяг на блискавці, захисні окуляри, маски, рукавички та бахіли. Крім того, кількість людей у чистому приміщенні повинна контролюватися, в середньому від 4 до 6 м²/особу, а робота має бути плавною, уникаючи великих і швидких рухів.
5. Найчастіше використовувані методи дезінфекції для чистих приміщень
(1). УФ-дезінфекція
(2). Дезінфекція озоном
(3). Газова стерилізація Дезінфікуючі засоби включають формальдегід, епоксиетан, пероксиоцтову кислоту, суміші карболової кислоти та молочної кислоти тощо.
(4) Дезінфікуючі засоби
До поширених дезінфікуючих засобів належать ізопропіловий спирт (75%), етанол (75%), глутаральдегід, хлоргексидин тощо. Традиційним методом дезінфекції стерильних приміщень на китайських фармацевтичних заводах є використання фумігації формальдегідом. Зарубіжні фармацевтичні заводи вважають, що формальдегід завдає певної шкоди організму людини. Зараз вони зазвичай використовують розпилення глутаральдегіду. Дезінфікуючий засіб, що використовується в стерильних приміщеннях, повинен бути простерилізований та фільтрований через фільтрувальну мембрану 0,22 мкм у біологічно безпечному боксі.
6. Класифікація чистих приміщень
Чисті приміщення класифікуються за кількістю та розміром частинок, дозволених на об'єм повітря. Великі числа, такі як «Клас 100» або «Клас 1000», відносяться до FED-STD-209E, що вказує на кількість частинок розміром 0,5 мкм або більше, дозволених на кубічний фут повітря. Стандарт також дозволяє інтерполяцію; наприклад, SNOLAB підтримується для чистих приміщень класу 2000. Лічильники частинок повітря з дискретним розсіюванням світла використовуються для визначення концентрації частинок у повітрі, що дорівнюють або перевищують заданий розмір, у визначеному місці відбору проб.
Десяткове значення посилається на стандарт ISO 14644-1, який визначає десятковий логарифм кількості частинок розміром 0,1 мкм або більше, дозволених на кубічний метр повітря. Наприклад, чисте приміщення класу ISO 5 має максимум 105 частинок/м3. Як FS 209E, так і ISO 14644-1 припускають, що існує логарифмічна залежність між розміром частинок та їх концентрацією. Тому нульової концентрації частинок не існує. Деякі класи не вимагають випробувань на певні розміри частинок, оскільки концентрація занадто низька або занадто висока, щоб бути практичною, але такі холості проби не слід вважати нульовими. Оскільки 1 м3 приблизно дорівнює 35 кубічним футам, ці два стандарти приблизно еквівалентні при вимірюванні частинок розміром 0,5 мкм. Звичайне повітря в приміщенні приблизно відповідає класу 1 000 000 або ISO 9.
ISO 14644-1 та ISO 14698 – це неурядові стандарти, розроблені Міжнародною організацією зі стандартизації (ISO). Перший застосовується до чистих приміщень загалом; другий – до чистих приміщень, де може бути проблема біозабруднення.
Поточні регуляторні органи включають: ISO, USP 800, Федеральний стандарт США 209E (попередній стандарт, досі використовується). Закон про якість та безпеку лікарських засобів (DQSA) був прийнятий у листопаді 2013 року для вирішення питань смертельних випадків та серйозних побічних ефектів від вживання лікарських засобів. Федеральний закон про харчові продукти, лікарські засоби та косметику (FD&C Act) встановлює конкретні рекомендації та політику щодо лікарських форм для людини. 503A контролюється уповноваженим персоналом (фармацевтами/лікарями) державними або федеральними уповноваженими органами. 503B стосується аутсорсингу установ і вимагає прямого нагляду з боку ліцензованого фармацевта і не обов'язково має бути ліцензованою аптекою. Заклади отримують ліцензії через Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами (FDA).
Керівні принципи GMP ЄС суворіші за інші та вимагають чистого приміщення для досягнення рівня частинок під час роботи (під час виробництва) та в стані спокою (коли виробництво не відбувається, але вентиляційна установка в приміщенні увімкнена).
8. Запитання від лаборантів-початківців
(1). Як ви входите та виходите з чистої кімнати? Люди та товари входять та виходять через різні входи та виходи. Люди входять та виходять через шлюзи (деякі мають повітряні душі) або без шлюзів та носять захисне спорядження, таке як капюшони, маски, рукавички, чоботи та захисний одяг. Це робиться для того, щоб мінімізувати та блокувати частинки, що потрапляють до чистої кімнати людьми, які входять до неї. Товари входять та виходять з чистої кімнати через вантажний канал.
(2). Чи є щось особливе в дизайні чистих приміщень? Вибір будівельних матеріалів для чистих приміщень не повинен утворювати жодних частинок, тому перевага надається загальному покриттю для підлоги з епоксидною або поліуретановою основою. Використовуються поліровані сендвіч-панелі з нержавіючої сталі або з порошковим покриттям з м'якої сталі. Прямокутні кути уникаються завдяки криволінійним поверхням. Усі стики від кута до підлоги та від кута до стелі необхідно герметизувати епоксидним герметиком, щоб уникнути осадження або утворення частинок на стиках. Обладнання в чистих приміщеннях розроблено таким чином, щоб мінімізувати забруднення повітря. Використовуйте лише спеціально виготовлені швабри та відра. Меблі для чистих приміщень також повинні бути розроблені таким чином, щоб утворювати мінімальну кількість частинок, і їх легко чистити.
(3). Як вибрати правильний дезінфікуючий засіб? Спочатку слід провести аналіз навколишнього середовища, щоб підтвердити тип забруднених мікроорганізмів за допомогою моніторингу навколишнього середовища. Наступним кроком є визначення того, який дезінфікуючий засіб може знищити відому кількість мікроорганізмів. Перед проведенням тесту на летальність контактного часу (метод розведення в пробірці або метод поверхневого матеріалу) або тесту AOAC необхідно оцінити та підтвердити придатність існуючих дезінфікуючих засобів. Для знищення мікроорганізмів у чистому приміщенні зазвичай існує два типи механізмів ротації дезінфікуючих засобів: 1. Ротація одного дезінфікуючого засобу та одного спорициду, 2. Ротація двох дезінфікуючих засобів та одного спорициду. Після визначення системи дезінфекції можна провести тест на бактерицидну ефективність, щоб забезпечити основу для вибору дезінфікуючих засобів. Після завершення тесту на бактерицидну ефективність необхідне польове дослідження. Це важливий засіб для підтвердження ефективності стандартних операційних процедур очищення та дезінфекції та тесту на бактерицидну ефективність дезінфікуючого засобу. З часом можуть з'явитися раніше невиявлені мікроорганізми, а також можуть змінитися виробничі процеси, персонал тощо, тому СОП з очищення та дезінфекції необхідно регулярно переглядати, щоб підтвердити, чи вони все ще застосовні до поточного середовища.
(4). Чисті коридори чи брудні коридори? Порошки, такі як таблетки або капсули, є чистими коридорами, тоді як стерильні ліки, рідкі ліки тощо – брудними коридорами. Як правило, фармацевтичні продукти з низьким вмістом вологи, такі як таблетки або капсули, є сухими та запиленими, тому існує більша ймовірність значного ризику перехресного забруднення. Якщо різниця тисків між чистою зоною та коридором позитивна, порошок витікає з приміщення в коридор, а потім, найімовірніше, переноситься до наступного чистого приміщення. На щастя, більшість сухих препаратів нелегко підтримують ріст мікробів, тому, як правило, таблетки та порошки виробляються в приміщеннях з чистим коридором, оскільки мікроорганізми, що плавають у коридорі, не можуть знайти середовища, в якому вони можуть процвітати. Це означає, що в приміщенні існує негативний тиск до коридору. Для стерильних (оброблених), асептичних або низькобіологічних та рідких фармацевтичних продуктів мікроорганізми зазвичай знаходять підтримуючі культури, в яких вони можуть процвітати, або у випадку стерильно оброблених продуктів один мікроорганізм може мати катастрофічні наслідки. Тому ці приміщення часто проектуються з брудними коридорами, оскільки метою є утримання потенційних мікроорганізмів подалі від чистого приміщення.
Час публікації: 20 лютого 2025 р.